Doctorant : Côme Bommier
Titre : Épidémiologie des lymphomes de la zone marginale : évaluation et validations de potentiels marqueurs de substitution
Encadrants : Jérôme Lambert, Catherine Thiéblemont
Ecole doctorale : ED 393 Epidémiologie et Sciences de l’Information Biomédicale, Université Paris Cité
Promotion : 2020
Résumé :
Le lymphome de la zone marginale (LZM) est un lymphome indolent, qui comporte trois principaux sous-types (extra-ganglionnaire, splénique et ganglionnaire), et dont l’incidence croît avec l’âge (âge médian au diagnostic en France en 2018 : 71 ans). Soigné adéquatement, ce lymphome est associé à une survie globale (SG) et une survie sans progression (SSP) prolongées. Lorsque la SSP est choisie comme critère de jugement de l’efficacité d’un nouveau traitement dans les essais cliniques de phase 3, le suivi médian des patients dépasse 7 ans et la durée totale de l’essai varie entre 11 et 14 ans, ce qui est générateur de délais dans l’acquisition de connaissances cliniques et de coûts importants pour les promoteurs.
Un marqueur ou critère de substitution peut être utilisé à la place d’un critère de jugement final comme la SG ou la SSP, permettant ainsi de réduire la durée et le coût des essais contrôlés randomisés. Plusieurs méthodes ont été développées pour valider les capacités de substitution d’un marqueur dans une indication donnée, basées sur un ou plusieurs essais ; actuellement, aucun marqueur de substitution n’a été formellement validé dans le LZM en 1ère ligne.
Dans un premier temps, nous avons dressé un état des lieux des critères de jugement utilisés dans les essais cliniques incluant des patients atteints de LZM, ceci nous permettant de définir le critère de jugement le plus pertinent au plan clinique. Dans un second temps, nous avons interrogés les experts internationaux du LZM afin de dresser la liste de critères de substitution candidats, puis nous avons mené avec ces mêmes experts une recherche de consensus à propos des définitions des critères de jugement composites dans les essais cliniques. Dans un troisième temps, après une revue des méthodes de substitution déjà validées, nous avons évalué, dans le LZM extra-ganglionnaire, les capacités de substitution de la SSP de deux candidats: la rémission complète à 24 mois après le début d’une thérapie systémique, et le temps jusqu’à rémission complète dans les 24 mois.
Enfin, nous avons proposé une nouvelle approche d’analyse de substitution multi-essais permettant l’inclusion d’essais non randomisés. Cette méthode est à ce stade toujours en cours de validation.
Mots-clés :
Marqueur de substitution, critère de substitution, critères de jugement, lymphome de la zone marginale
