Docteure : Florie Bouvier
Titre : Développement de règles de traitement personnalisé à partir de données d’essais cliniques : focus sur l’estimation des effets individualisés du traitement
Encadrants : Raphaël Porcher et Anna Chaimani
Ecole doctorale : ED 393 Epidémiologie et Sciences de l’Information Biomédicale, Université Paris Cité
Date de soutenance : 24/09/2024
Jury : Roch GIORGI, Silvy LAPORTE, David HAJAGE, Delphine MAUCORT-BOULCH, Raphaël PORCHER, Anna CHAIMANI
Résumé :
Titre : Développement de règles de traitement personnalisé à partir de données d’essais cliniques : focus sur l’estimation des effets individualisés du traitement.
Mots clefs : médecine personnalisée ; effet individualisé du traitement ; hétérogénéité de l’effet traitement ; règle de traitement individualisé ; modèle de prédiction ; apprentissage automatique ; méta-analyse sur données individuelles
Résumé : La médecine personnalisée a pour objectif d’adapter le traitement aux caractéristiques individuelles de chaque patient. L’un des aspects centraux de la médecine personnalisée est d’identifier des sousgroupes de patients qui bénéficient d’un traitement, ou plus d’un traitement que d’un autre. Plusieurs approches
existent pour déterminer ces sous-groupes, en particulier l’estimation de l’effet individualisé du traitement (ITE). L’ITE représente l’effet attendu du traitement pour un individu de caractéristiques données. Dans ce travail de thèse, notre objectif était d’étudier le développement de règles de traitement personnalisé en estimant les effets individualisés du traitement, en s’appuyant sur les données issues d’un ou plusieurs essais cliniques randomisés. Nous avons dans un premier temps cherché à estimer les ITE en utilisant une méta-analyse sur données individuelles. Puis, nous avons comparé les règles de traitement produites par diverses méthodes. Enfin, nous avons étudié la discrimination maximale qui pourrait être obtenue pour diverses distributions d’effets de traitement.
Généralement, les modèles prédictifs pour l’ITE se fondent sur les données d’essais contrôlés randomisés uniques, qui ne sont pas toujours assez larges pour atteindre cet objectif, menant à un risque de sur-apprentissage des modèles ou au contraire à l’impossibilité de capturer l’effet de variables pertinentes. Les méta-analyses sur données individuelles (MADI) offrent une solution en rassemblant des données de plusieurs études, améliorant ainsi potentiellement la généralisation des résultats. Notre premier projet a exploré l’estimation des ITE via une MADI, évaluant la performance de différentes méthodes prenant en compte l’hétérogénéité entre les études de la métaanalyse, combinées avec deux méthodes permettant d’estimer les ITE (S-learner et T-learner). Il en ressort que
privilégier une approche intégrant des interactions entre le traitement et les variables (S-learner) est bénéfique, sans qu’une méthode spécifique ne se détache en termes de performance.
Identifier des sous-groupes bénéficiant d’une intervention spécifique permet d’établir des règles de traitement individualisé (ITR). De nombreuses techniques d’apprentissage automatique ont été proposées récemment pour générer ces règles. Néanmoins, la concordance des ITR produites par ces méthodes, c’est-à-dire si elles recommandent le même traitement aux mêmes individus, reste incertaine. Notre deuxième projet a comparé les ITR générées par 22 méthodes dans deux essais cliniques, révélant que les méthodes aboutissent à des ITR différentes et donc ne sont pas interchangeables. Le choix de la méthode influence grandement les recommandations de traitement pour les patients, soulevant des préoccupations sur leur usage en pratique.
Pour développer des règles de traitement individualisé efficaces, il est essentiel que ces règles aient une bonne capacité à distinguer les patients qui bénéficient des patients qui ne bénéficient pas de prendre un certain traitement. Autrement dit, il faut que ces règles aient une bonne discrimination. Dans le dernier projet, nous avons exploré le niveau maximal de discrimination pouvant être obtenu pour différentes distributions d’effets de traitement, chacune présentant un niveau d’hétérogénéité différent. Nous avons sélectionné trois métriques de discrimination : la c-statistic for benefit, la concentration of benefit et le population average prescription effect (PAPE). Nos résultats indiquent que la présence d’effets de traitement hétérogènes, n’est pas systématiquement traduite par des résultats favorables en matière de discrimination. La discrimination optimale dépend de la distribution des effets du traitement. De plus, le choix de la métrique utilisée pour évaluer la discrimination a un impact sur les conclusions car elles n’exigent pas les mêmes niveaux d’hétérogénéité de l’effet de traitement pour conduire à
une discrimination favorable.
