Doctorant : Loïc Vasseur
Titre : Modèle multi-état intégrant les données moléculaires pour adapter la stratégie thérapeutique dans la leucémie aiguë lymphoblastique T.
Encadrants : Jérôme Lambert, Nicolas Boissel
Ecole doctorale :ED 393 Épidémiologie et Sciences de l’Information Biomédicale, Université Paris Cité
Promotion : 2022
Sujet de thèse :
Malgré les progrès thérapeutiques des protocoles d’inspiration pédiatriques, la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) T reste associée à taux de rechute d’environ 30-40% chez l’adulte dont le pronostic est sombre. De nombreuses anomalies géniques ont été retrouvées et touchent de multiples acteurs (voies de signalisation, facteurs de transcription, régulateurs épigénétiques…). Afin d’adapter les stratégies thérapeutiques, il est nécessaire de développer des modèles pronostiques prenant en compte l’hétérogénéité des mutations géniques en intégrant les données cliniques et thérapeutiques.
Nous travaillons sur les données des patients traités pour une LAL-T à partir de 2003 dans les protocoles prospectifs nationaux chez l’adulte et l’enfant des groupes coopérateurs nationaux GRAALL et FRALLE. Les prélèvements biologiques protocolaires ont été centralisés pour 781 patients et permettent d’avoir de très nombreuses données standardisées sont accessibles pour ces patients : NGS, transcrits de fusion, phénotype, maladie résiduelle. Nous développons des modèles multi-états permettant de prédire les probabilités de rémission, de rechute et de mortalité. Les variables sont intégrées par différentes stratégies dont les performances sont comparées : régularisation pénalisée par LASSO, modèle de Cox à effets aléatoires. Une application web accessible pour les cliniciens sera mise en place afin de présenter les probabilités de transition estimées par le modèle sélectionné pour un patient donné.
L’objectif est d’identifier ainsi les patients à haut risque de rechute pour lesquels le traitement actuel est insuffisant et chez lesquels une allogreffe de cellules hématopoïétiques pourrait être bénéfique. Nous analyserons l’impact de l’allogreffe en fonction des profils mutationnels à partir de ce modèle en séparant la mortalité liée à la rechute de celle liée à la toxicité du traitement.
